11月27日，李文輝、楊學明、莫毅明等三位科學家分別被授予2022未來科學大獎生命科學獎、物質科學獎、數(shù)學與計算機科學獎。未來科學大獎旨在獎勵原創(chuàng)性基礎科學研究，至今已有袁隆平、施一公等27位科學家獲獎。

黨的二十大報告提出：“堅持面向世界科技前沿、面向經濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，加快實現(xiàn)高水平科技自立自強。”為深入貫徹黨的二十大精神，弘揚科學家精神，本報記者對榮獲2022未來科學大獎的李文輝、楊學明進行了深入采訪，介紹他們勇攀高峰、拼搏奉獻的創(chuàng)新故事。本期推出李文輝的故事。

——編者

人物名片

李文輝：北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫(yī)學交叉研究院教授。1971年生于甘肅，2001年獲中國協(xié)和醫(yī)科大學博士學位，后赴美國哈佛大學醫(yī)學院從事分子病毒學領域的博士后研究；2007年回國加入北生所，致力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物的開發(fā)。2021年獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”，2022年獲未來科學大獎生命科學獎。

“不好意思讓你久等了，最近確實有點忙，從早晨一睜眼就停不下來。”11月23日晚上9點多，李文輝（見上圖，北京生命科學研究所供圖）終于回了記者的電話。他一邊吃飯一邊說：“幾件事情進展還算順利。”

從2011年冬天第一次采訪算起，記者就知道“忙”是他的日常。近些年，他一直處于“幾件事情”并行的狀態(tài)——

關于乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關結果正在驗證；他和愛人、北生所生物制品中心主任隋建華開發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨床研究迎來重要節(jié)點；他和隋建華及其他同事開發(fā)的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨床研究，進入沖刺階段……

知難而進：破解多年未解的世界科學難題

北京生命科學研究所（以下簡稱“北生所”）所長王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一次談話：

“我想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領域十分困難但亟須解決的問題。”

“我一貫支持科學家做最難、最有價值的研究，只要這個課題有價值，就不應怕困難和風險。所里會全力支持你！”

“受體”是指宿主細胞表面的某個分子，病毒只有先和這個分子結合，才能進入宿主細胞內。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機制和開發(fā)治療藥物的關鍵一步。課題選定后，李文輝先帶領學生搜集、研究國內外已發(fā)表的相關論文，尋找“蛛絲馬跡”。2008年春，他們從云南購買了兩只外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嘗試著養(yǎng)活它們。原來，HBV只感染人類和樹鼩等，當時條件下只能以樹鼩為動物研究模型。

之后，他們不斷摸索，建立并優(yōu)化了研究乙肝病毒的體外感染模型。在北生所高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。

地基和研究體系逐步建立后，他們開始尋找樹鼩肝細胞里可能與HBV結合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峰等團隊成員夜以繼日，使用“化合物抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個方法摸索前進，HBV感染的分子圖像也從黑暗中透出亮光。綜合研判后，李文輝團隊兵分兩路：一路由博士生嚴歡帶隊，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國才帶隊，用排除法“篩查”受體。

但是，幾個月過去了，兩路人馬均告失敗。這時，時間已過去了整整4年，學生們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”

李文輝的壓力可想而知。但經驗告訴他：他們已經到了黎明前最黑暗的時刻。他對大家說：“受體肯定存在，只是非常隱蔽。我們既然已經走了這么遠，為什么不走得更遠些？”

“如果最后找不到怎么辦？”有學生問。“科學上的重大發(fā)現(xiàn)，都是經過一代甚至幾代科學家探索才完成。如果我們竭盡全力，不成功也不會后悔。”他話鋒一轉，“我們其實離目標不遠了，如果放棄最后讓別人發(fā)現(xiàn)，大家會不會后悔？”大家聽完，又鼓足干勁繼續(xù)摸索……

這時，隋建華也回國加盟北生所。她和嚴歡等又對“魚鉤”進行創(chuàng)造性改進，繼續(xù)尋找“小金魚”。

2012年1月7日午夜過后，在蛋白質組中心主任陳涉幫助下，通過質譜鑒定，團隊成員景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”。1月11日凌晨，初次驗證結果表明：這條“小金魚”——鈉離子—?；悄懰峁厕D運蛋白（英文縮寫NTCP），很可能就是受體。此時已近春節(jié)，嚴歡、鐘國才、徐廣偉等放棄回家過年，與李文輝、隋建華繼續(xù)攻關。2012年1月27日大年初五，凌晨2點多，嚴歡得到了一個關鍵結果：把受體導入原來不能被丁肝病毒（英文簡稱HDV，它是HBV的衛(wèi)星病毒，兩者共用一個受體）感染的肝癌細胞，結果實現(xiàn)了感染。

之后，他們又嘗試多種方案，終于完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細胞上的功能喪失驗證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細胞的受體。2012年11月相關論文發(fā)表后，得到國際同行高度認可。

“我曾以為我們能夠第一個發(fā)表這項研究成果，但是事實上你們贏得了這場賽跑。我們都將受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域的國際頂尖專家、德國海德堡大學史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中說：“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變現(xiàn)行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙型肝炎患者造福。”

研以致用：研發(fā)根治乙肝的原創(chuàng)藥物

“你趕緊準備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發(fā)表后的一天中午，王曉東看到李文輝，笑著提醒他說，“只有過了國際評審，所里才能給你提級、漲工資、增加實驗經費啊。”

“這個先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝說。找到HBV受體后，他一邊帶領學生繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與隋建華合作，根據已有研究成果，開發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。

“發(fā)現(xiàn)新知識當然重要，但更有意義的是把新知識轉化為能治病的藥。”李文輝說，目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，必須開發(fā)全新藥物。

在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為科學創(chuàng)始人，于2015年成立了華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰荆ㄒ韵潞喎Q“華輝安健”），全力開發(fā)新藥。

經過數(shù)年攻關，他們開發(fā)的原創(chuàng)（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物HH—003，于2016年完成了HH—003臨床前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1區(qū)的HBV中和抗體，可直接實現(xiàn)HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，進而達到功能性治愈乙肝目標。

又經過幾年努力，HH—003終于迎來研發(fā)里程碑：2018年6月14日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理了其臨床研究申請。這時，距離他們發(fā)現(xiàn)HBV受體已過去了6年。

“進展確實有些慢。”李文輝解釋說，“做藥首先是科學問題，必須靠譜。HH—003是我們自主開發(fā)的全球原創(chuàng)藥物，得不斷摸索、完善、優(yōu)化，一點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我們要對患者的健康負責，不能盲目搶時間、趕進度。”

“HH—003的安全性表現(xiàn)良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕松，“由于是第一次用于人體，我前陣子覺都沒睡好，直到看到北京協(xié)和醫(yī)院做的Ⅰa期初步臨床結果，心里的石頭才落了地。”

2019年6月，HH—003先后在吉林大學附屬第一醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院啟動Ⅰb期臨床研究，測試藥物的療效及使用劑量。

“HH—003展現(xiàn)出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經HH—003每兩周一次靜脈注射，共3次給藥后，明確觀察到了HBVDNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，友誼醫(yī)院教授賈繼東在國際會議上報告了HH—003Ⅰb期臨床研究的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效數(shù)據。

“從目前結果看，HH—003潛力不錯。”李文輝說，Ⅱ期臨床已于2021年9月在多所醫(yī)院啟動，進展都很順利。“丁肝的臨床結果也很不錯，有可能是同類藥里最好的。”

精益求精：開發(fā)高效全譜原創(chuàng)抗新冠藥物

近兩年李文輝之所以特別忙，是因為他給自己加了一個臨時任務——開發(fā)抗新冠病毒新藥。

早在2003年，在美國做博士后研究的李文輝在導師邁克·法贊和同事、隋建華的支持下，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉化酶2（英文簡稱ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關論文發(fā)表在《自然》雜志上。

新冠肺炎疫情發(fā)生后，李文輝意識到：新冠病毒突變在快速增加，感染后表現(xiàn)也呈現(xiàn)多樣化。他找到王曉東說：“我們應該抓緊開發(fā)一種全譜性藥物，以防萬一。”王曉東很快從所里調劑了一筆專門經費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠藥物開發(fā)，在藥物設計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體ACE2為靶點，設計特殊的藥物分子結構，阻斷它進入人體細胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期媽媽等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物設計為霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……一年多后，他們成功實現(xiàn)了設計目標。臨床前研究表明，HH—120的安全性與療效非常理想，能應對各種變異病毒。

科技部和北京市對這項研究分別撥出?？钪С帧２贿^，和其他新藥一樣，HH—120臨床開發(fā)耗資不菲，財政經費只是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大家對藥物研發(fā)意見不一。李文輝對同事們說：“不能只考慮錢的事兒，我們有責任也有能力研制以防萬一的有效藥物。”他們先后在國外、國內開展臨床研究。

“現(xiàn)在終于差不多了。”李文輝在電話中說，在北京市和有關部門大力推動下，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，目前正在北京地壇醫(yī)院等處加快推進，效果令人振奮。“有了這個防治利器，我們就不用慌了。”

“我這兩年大量精力都花在抗新冠藥物研發(fā)上，確實比較折騰。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責任，也是幸運。”