對抗疾病，保持健康，是人類生存的永恒主題。服用藥物是治療疾病的有效手段，也是生命科學研究與應用的最前沿。近年來，我國新藥創(chuàng)制勢頭良好，國際競爭力不斷增強，越來越多中國創(chuàng)新藥在國內外上市，為萬千患者點亮健康的希望。

制劑可以“發(fā)送”藥物分子到病灶部位發(fā)揮更好的作用。隨著藥學研究的快速發(fā)展，效果更好、尺度極其細微的創(chuàng)新藥應運而生，這就是納米制劑。簡單來說，納米制劑就是借助納米技術，由原料藥和輔料制成的具有納米結構的藥物制劑。

大家知道，當一種材料小到納米尺度，就會產(chǎn)生許多奇妙特性。納米制劑中，藥物顆粒的粒徑在1000納米以下，與普通藥物制劑相比，具有明顯的尺度效應。藥物分子制成納米制劑后發(fā)揮作用的過程和游離狀態(tài)的藥物分子不同，納米聚集體的藥物顆粒與生物膜的作用方式、作用強度以及體內轉運過程等均發(fā)生改變。與微米級的藥物顆粒相比，藥物分子從納米顆粒中的釋放會明顯加快。這就可能帶來不同于以往的藥效，顯著提高藥物的溶解度、生物利用度和病灶靶向性。

為制劑“保駕護航”，把藥物精準送達作用靶位

核酸，包括脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA），是生物體內攜帶和傳遞遺傳信息的關鍵分子。在新藥創(chuàng)制領域，通過對核酸堿基序列進行設計，可以制造出預防、診斷和治療疾病的新型藥物。然而，從核酸到藥物的“華麗轉身”面臨兩大障礙：一是核酸進入人體后，好比面臨“世界末日”，很容易被體內廣泛存在的核酸酶快速降解、清除；二是核酸分子的親水性和負電性，使其很難通過細胞膜屏障，因而難以到達細胞內的靶點發(fā)揮作用。

納米制劑可以突破這兩大障礙。2018年，全球第一個小干擾RNA（siRNA）藥物上市，在該藥物中，核酸被裝載在脂質納米粒中。靜脈注射后，這種納米粒就像一艘運送藥物的“諾亞方舟”，保護siRNA免受核酸酶破壞。隨后，進入血液的納米粒被識別為“異物”，由吞噬細胞攝取，并被轉運到肝臟進行代謝。這種自然的靶向輸送成就了首款siRNA藥物，因為它正好要去肝臟發(fā)揮藥效。近年來，一種新型mRNA（信使RNA）疫苗上市。相似地，該疫苗也是由脂質納米粒裝載和保護。不同的是，這次“諾亞方舟”走的“航線”不同：肌內注射。當納米粒進入肌肉組織時，可以自動向注射部位附近的淋巴系統(tǒng)轉運。進入淋巴后，mRNA分子釋放到胞漿，刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，鑄成健康“盾牌”，成就了一款新型疫苗。

多名科學家憑借siRNA和mRNA的新藥研究，獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。如果沒有納米制劑這個得力助手，這些故事也許不會發(fā)生。上述成功案例還帶動了納米制劑蓬勃發(fā)展，成為當前創(chuàng)新藥開發(fā)的前沿熱點。

提高藥物的口服吸收率，促進人體康復

我們知道，減少排斥反應，對器官移植手術至關重要?？茖W家也一直在努力解決這個問題，環(huán)孢素納米制劑就是新的嘗試。環(huán)孢素是從土壤真菌中提取的代謝產(chǎn)物，可以用于器官移植后的抗排斥反應。因其在水中溶解度非常低，提高吸收率就成了這類新藥臨床應用的一道難關。后來，科學家將環(huán)孢素溶解在橄欖油中，用于動物的原位心臟移植，實驗獲得成功，開啟了環(huán)孢素納米口服制劑的研發(fā)之路。

新藥研發(fā)得一步一步來，要達到納米制劑的水平，先要做到微米數(shù)量級。第一種上市的環(huán)孢素口服自乳化濃縮液，是將環(huán)孢素溶于玉米油、油酸聚乙二醇甘油酯與乙醇的混合溶劑中，臨用前分散進牛奶、果汁等飲料，可自動乳化成乳劑，乳滴在微米數(shù)量級，口服吸收程度從0增加到30%左右，有助于人類器官移植的抗排斥反應。在研發(fā)過程中，科學家發(fā)現(xiàn)乳滴大小影響吸收，若把乳滴變小后喂給大鼠，其血藥濃度就會明顯提高，這為納米制劑的開發(fā)開辟了方向。

于是，環(huán)孢素口服自微乳化濃縮液研制成功。雖然只多一個“微”字，但憑借具有強大乳化作用的表面活性劑聚氧乙烯氫化蓖麻油，該制劑遇水或胃腸液后，可以快速自動乳化成平均粒徑約30納米的微小乳滴，變身成真正的納米制劑。本來難以口服吸收的環(huán)孢素，吸收度從0增加到不可思議的60%，成為臨床應用主流藥品，拯救了無數(shù)生命。

與之相似，在環(huán)孢素納米制劑問世之后，還出現(xiàn)了納米晶等納米制劑，使一批水中難溶性藥物的口服吸收變成現(xiàn)實，展現(xiàn)出納米制劑的神奇效果。為什么納米制劑可以提高口服吸收效果？主要是粒子變小使表面積變大，增加了藥物與吸收部位生物膜的接觸面積，因此納米制劑可以攜帶藥物分子跨膜吸收。此外也還有其他原因，正在等待科學家發(fā)現(xiàn)。

具備“隱身”功能，不良反應少，藥物效果好

有句俗語叫“是藥三分毒”。從新藥創(chuàng)制角度來看，這句話道出了降低藥物副作用的難度。比如常見的抗腫瘤藥阿霉素，經(jīng)過靜脈注射，藥物隨血液流向全身，在這一過程中，阿霉素對腫瘤組織是良藥，對于正常組織就成了“毒藥”，可能導致心臟毒性等嚴重不良反應。另外，由于這種流動性，血液中的藥物分子容易很快被降解并排出體外，有效血藥濃度保持時間短，不利于臨床治療。

納米制劑可以讓更多藥物變成“良藥”。以納米載體脂質體為例，它是一種具有雙層磷脂膜的囊泡，大小為幾百納米，類似人體細胞膜，對機體很友好。脂質體如果裝載上阿霉素，就成了一種有效的抗腫瘤納米制劑。因為腫瘤部位血管壁不完整，出現(xiàn)了更多、更大的“窗口”，納米制劑便容易在腫瘤組織中蓄積。而且，腫瘤部位淋巴系統(tǒng)不完整，清除功能下降，進入腫瘤的納米粒不容易被清除，阿霉素更容易發(fā)揮藥效。

藥效時間短的問題，則可通過激活納米制劑的“隱身”功能來解決。為避免納米制劑進入血液后被吞噬細胞吞下、轉運到代謝器官肝臟，科學家在脂質體表面連接很多聚乙二醇長鏈分子，形成保護層。由于保護層的親水、柔軟變形特性，人體的吞噬細胞就難以吞下脂質體。這樣，修飾過的脂質體可以隨血液長時間循環(huán)，就像隱形戰(zhàn)斗機躲過偵察打擊一樣，這類脂質體因而被稱為隱形脂質體。既能集中進入腫瘤部位，又能“隱身”長時間循環(huán)，以阿霉素隱形脂質體為代表的隱形納米制劑，將實現(xiàn)更多“高效低毒”功能。

納米制劑的更多優(yōu)異特性還有待發(fā)現(xiàn)。未來，更精準、更智能、更高效、更安全的納米制劑，不僅可以用于疾病的治療，還會拓展到包括預防、診斷以及康復在內的大健康領域。“診療一體化”納米制劑、集多種治療手段于一身的多功能納米制劑、預防和治療性納米疫苗等都已在研發(fā)中。前沿科學交叉融合步伐加快，研究人員正在綜合運用高分子材料、生物信息、人工智能等多種跨學科技術，創(chuàng)制“按時起效、按需起效、精確響應、方便可控”的智能納米制劑。

科技發(fā)展越來越快，新藥創(chuàng)制還得慢工出細活。每一種藥物上市，都是一個跨越數(shù)年、十數(shù)年甚至數(shù)十年的故事。面向人民生命健康，這樣的堅持當然是值得的，也是必須的。相信隨著基礎研究水平和科技創(chuàng)新能力的不斷提升，納米制劑毫厘間的科技創(chuàng)新，將會書寫新藥創(chuàng)制新的篇章，為人類健康事業(yè)作出更大貢獻。

（作者為中國工程院院士、中國醫(yī)學科學院學部委員）

推薦讀物：

《納米粒藥物輸送系統(tǒng)》：塔蘇等編著，王堅成、張強主譯；北京大學醫(yī)學出版社出版。

《藥用生物納米材料》：庫馬爾主編，梁偉等譯；科學出版社出版。

《納米技術在藥物遞送中的應用》：金義光主編；化學工業(yè)出版社出版。

《納米生物技術學》：張陽德主編；科學出版社出版。